21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛上海報(bào)道  肺癌是全球和中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%。根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%，小細(xì)胞肺癌則占15%左右。 

2004年以前，手術(shù)、化療、放療等是肺癌的主要治療方式。早中期患者可通過手術(shù)切除腫瘤，5年生存率可達(dá)40%-80%。然而，肺癌早期具有隱蔽性，約70%的患者確診時(shí)已是局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能以放化療為主，大量正常細(xì)胞也在治療過程中被細(xì)胞毒性藥物殺死，副反應(yīng)較嚴(yán)重，治療效果也有待進(jìn)一步提升。 

不過好在，近年來，我國(guó)腫瘤診療水平在穩(wěn)步提升，臨床治療方案也逐步趨向精細(xì)化。目前，中國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)較多全球首創(chuàng)或同類最優(yōu)的真正世界領(lǐng)先的創(chuàng)新療法，包括新的靶點(diǎn)、作用機(jī)制、藥物形式等，為腫瘤治療開辟了新的探索領(lǐng)域。

近日，肺癌創(chuàng)新治療藥物琥珀酸莫博賽替尼膠囊（以下簡(jiǎn)稱“莫博賽替尼”）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，適用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。莫博賽替尼是全球首款也是目前唯一獲批的治療EGFR 20號(hào)外顯子插入突變（EGFR exon20 Insertion+）晚期非小細(xì)胞肺癌的口服靶向藥物。

廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，過去曾經(jīng)有一段時(shí)間，我們認(rèn)為EGFR突變都一樣，而隨著檢測(cè)技術(shù)越來越多，才發(fā)現(xiàn)原來EGFR突變還分成很多的亞型，每一個(gè)亞型對(duì)每一個(gè)藥物的治療反應(yīng)都不一樣。因此，這些工作放到一起才凸顯出20號(hào)外顯子的產(chǎn)生需要解決的臨床問題。

“隨著診治手段越來越多，發(fā)現(xiàn)這類疾病的患者也越來越多，對(duì)于療效的要求也越來越高。與此同時(shí)，在化學(xué)技術(shù)和藥物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)下，使得我們有可能合成新的藥物作用更多的靶點(diǎn)。這兩點(diǎn)導(dǎo)致了今天我們有了更多創(chuàng)新藥物可以解決臨床未被滿足的治療需求?！眳且积埥淌谡f。

肺癌罕見突變?cè)\治難

肺癌位居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率首位，其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型。EGFR 20號(hào)外顯子插入突變發(fā)生率約占中國(guó)所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突變。對(duì)比常見EGFR突變，EGFR 20號(hào)外顯子插入突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存預(yù)后更差，5年生存率僅為8%。目前臨床上針對(duì)這一疾病的治療依賴化療為主，缺乏有效靶向治療方案。

根據(jù)一項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，在缺乏針對(duì)性有效治療情況下，晚期EGFR 20號(hào)外顯子插入突變患者二線及后線治療客觀緩解率（ORR）低于10%，PFS僅為3.7個(gè)月，OS僅為13.6個(gè)月。

這也是由于，EGFR20號(hào)外顯子插入突變靶點(diǎn)與一般EGFR的其他靶點(diǎn)存在一定的差異。吳一龍教授介紹，20號(hào)外顯子插入的結(jié)構(gòu)與過去的EGFR突變其中常見的19、21不太一樣，它的位置是比較特別。這導(dǎo)致以前所研究的藥物要來結(jié)合這個(gè)位點(diǎn)還略顯不足，有很多地方會(huì)結(jié)合不牢，療效不好。從化學(xué)結(jié)構(gòu)把這個(gè)位點(diǎn)結(jié)合起來比較困難，需要結(jié)構(gòu)化學(xué)專家經(jīng)過幾年反復(fù)的驗(yàn)證，才能夠把它的位點(diǎn)結(jié)合好。

如此也給患者的臨床治療帶來了一定的難度，從當(dāng)前信息來看，目前，臨床針對(duì)EGFR 20號(hào)外顯子插入突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療方案仍存在一定的局限。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存介紹，EGFR 20號(hào)外顯子插入突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者長(zhǎng)期以來面臨著疾病進(jìn)展快、生存時(shí)間短、治療緩解率低等難題。由于沒有靶向的特異性治療方式，臨床醫(yī)生也只能根據(jù)患者的臨床情況來進(jìn)行不同治療組合方式的探索，來延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。這也意味著，過去，這類患者的治療之路一般都是比較曲折，不論是臨床醫(yī)生還是患者都有非常迫切的臨床需求。

“在多年之前，剛剛開始進(jìn)行莫博賽替尼臨床研究的時(shí)候，我們接到了全國(guó)很多的電話、微信、電子郵件，都希望參加臨床研究，我們中心入組了很多患者，應(yīng)該是全球臨床試驗(yàn)參與病例數(shù)最多的。有一位上海的女患者做了化療效果不好，有幸找到我們想要參加臨床研究，患者正好符合條件，就入組參加了臨床研究?？诜┵愄婺嵋延?0個(gè)月，療效超越了一半病人，安全性也非常好，只有輕度的皮疹和腹瀉。”周彩存教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，在臨床研究的過程中，患者出現(xiàn)腫瘤縮小，只要安全性可以接受，就可以達(dá)到最大受益。

根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)顯示，莫博賽替尼的獲批基于1/2期臨床試驗(yàn)的療效和安全性結(jié)果，研究在全球范圍內(nèi)納入114例此前接受過鉑類化療的患者。經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估，患者總緩解率（ORR）達(dá)到28%，研究者（INV）評(píng)估的ORR達(dá)到35%。疾病控制率（DCR）高達(dá)78%，IRC評(píng)估的中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）延長(zhǎng)至15.8個(gè)月。

靶向治療背后仍存痛點(diǎn)

事實(shí)上，近年來，肺癌治療的手段一直在更新迭代。1970年代，化療藥物開始用于肺癌治療；1990年代，第三代化療藥物的出現(xiàn)，使得含鉑雙藥化療地位逐漸確立；2000年代之后，靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌治療正式進(jìn)入靶向治療時(shí)代。很多患者得以能活得更長(zhǎng)，活得更好，甚至部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)帶瘤長(zhǎng)期生存。

不過，在創(chuàng)新療法使用之前也需要評(píng)估什么樣的患者才適合，而這就要看基因檢測(cè)的結(jié)果。有臨床專家對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，肺癌不是一個(gè)病，而是一組病，不同類型的肺癌治療南轅北轍，所以在選擇治療方案之前病理檢測(cè)是必須的，肺癌治療一定在病理學(xué)基礎(chǔ)上做好精準(zhǔn)診斷。目前，所有的腫瘤患者，在尚未明確靶點(diǎn)時(shí)，都可以多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)。也只有通過基因檢測(cè)，患者才能盡早實(shí)現(xiàn)早期診斷，才可以提早發(fā)現(xiàn)病癥并明確選擇合適的靶向藥物實(shí)現(xiàn)有效治療。

目前，針對(duì)肺癌的診斷主要分為三種：影像學(xué)診斷、病理學(xué)診斷、分子學(xué)分型。其中，影像學(xué)診斷主要包括CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描)、MRI(核磁共振成像)等輔助檢查；病理學(xué)診斷主要用于獲取肺組織或細(xì)胞，鑒別肺癌類型(例如：鱗癌、腺癌等)；分子學(xué)分型主要基于腫瘤細(xì)胞不同的基因?qū)W特點(diǎn)，還有幾百種腫瘤基因組的檢測(cè)，一次性可以了解更多的腫瘤基因特征。

針對(duì)靶點(diǎn)檢測(cè)的相關(guān)問題，在2020年底，國(guó)家衛(wèi)健委就曾連續(xù)印發(fā)《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》及《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020年版)》兩份重要文件。明確指出，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)組織或細(xì)胞學(xué)病理診斷結(jié)果或特殊分子病理診斷結(jié)果，合理選用抗腫瘤藥物。此外，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑或藥品說明書規(guī)定需進(jìn)行基因靶點(diǎn)檢測(cè)的靶向藥物，使用前需經(jīng)靶點(diǎn)基因檢測(cè)，確認(rèn)患者適用后方可開具。

而隨著基因檢測(cè)及靶向藥的應(yīng)用推廣，伴隨診斷(Companion Diagnostics，CDx)也逐步確立起指導(dǎo)治療的重要地位，能夠避免藥物的誤用和濫用，進(jìn)而提高療效和降低開支。

據(jù)Markets and Markets數(shù)據(jù)，2017年，全球伴隨診斷市場(chǎng)規(guī)模為26.1億美元，預(yù)計(jì)2018-2022年將達(dá)到31.3億、37.6億、45.1億、54.2億、65.1億美元，2016年到2022年的年復(fù)合增?率將達(dá)到22.78%。預(yù)計(jì)未來隨著新腫瘤突變發(fā)現(xiàn)、靶向藥研發(fā)加速及新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)將持續(xù)擴(kuò)容。

談及對(duì)于伴隨診斷及創(chuàng)新藥物的市場(chǎng)布局考慮，武田制藥全球高級(jí)副總裁、武田中國(guó)總裁單國(guó)洪在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，根據(jù)臨床存在的EGFR 20號(hào)外顯子插入突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）檢出率不足50%的現(xiàn)狀，后續(xù)，會(huì)聚焦聯(lián)合中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞專委會(huì)以及中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)兩大權(quán)威機(jī)構(gòu)落實(shí)肺癌罕見靶點(diǎn)精準(zhǔn)診療項(xiàng)目。同時(shí)，攜手業(yè)內(nèi)知名基因檢測(cè)公司落實(shí)肺癌診療聯(lián)盟，進(jìn)而幫些患者能夠得到正確且及時(shí)的診斷。 

“中國(guó)的伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)實(shí)際上相對(duì)滯后，目前，國(guó)內(nèi)的靶向治療藥物還只能捆綁某家公司的檢測(cè)方法。此外，中國(guó)的藥物開發(fā)和試劑盒開發(fā)，兩者之間的關(guān)聯(lián)性并不是太強(qiáng)，很多獲批的小panel不具備有效的數(shù)據(jù)加以考核。未來，我們要做的事情還有很多，其中一個(gè)方向就是在藥物開發(fā)的同時(shí)捆綁一種檢測(cè)方法?！贬槍?duì)當(dāng)前的診斷難題，有臨床專家對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者強(qiáng)調(diào)。