21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者朱萍北京報道  繼傳奇生物西達(dá)基奧侖賽和百濟(jì)神州澤布替尼等創(chuàng)新藥闖關(guān)FDA成功后，在2023年開年伊始，綠葉制藥利培酮緩釋微球注射劑Rykindo?的新藥上市申請獲FDA批準(zhǔn)，用于治療精神分裂癥成人患者，以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。

據(jù)了解，Rykindo?是首個由中國藥企自主研發(fā)并在美國獲批上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（以下簡稱CNS）治療領(lǐng)域的新藥，亦是首個根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505 (b) (2)條款獲得FDA批準(zhǔn)上市的由中國大陸制藥公司開發(fā)的復(fù)雜制劑產(chǎn)品。

實際上，業(yè)界公認(rèn)FDA有著全世界最嚴(yán)苛的審查標(biāo)準(zhǔn)，獲得美國監(jiān)管機構(gòu)與市場的認(rèn)可，相當(dāng)于拿到全球各個國家和地區(qū)的“快速通行證”，對于未來進(jìn)一步打開更多發(fā)達(dá)國家市場及新興市場都會有所助益。

近年來，包括百濟(jì)神州等中國創(chuàng)新藥企都在進(jìn)行相關(guān)海外布局尋求增量，尤其將在美國上市和市場作為發(fā)展重要點，包括仿制藥、創(chuàng)新藥、改良劑型等。綠葉制藥(國際)市場部副總裁周駿向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，從國際化戰(zhàn)略來看，不同的策略沒有對錯之分，只有合適與否，每家公司要根據(jù)自己研發(fā)戰(zhàn)略、資源配置、組織能力等來決定自身的國際化方向。

高端制劑突破

據(jù)了解，Rykindo?基于其微球?qū)＠夹g(shù)平臺自主研發(fā)，每兩周經(jīng)由肌肉注射一次，通過微球制劑以長效、緩釋的方式遞送有效成分利培酮發(fā)揮作用，該藥注射后起效迅速，有助于快速控制患者的精神病性癥狀，而且在體內(nèi)的血藥濃度平穩(wěn)，有助于降低劑量依賴性副作用的發(fā)生風(fēng)險，提升用藥安全性。在停藥后也能快速清除，有利于醫(yī)生根據(jù)患者的病情及時調(diào)整治療方案。

對于精神分裂癥的治療，國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦長效針劑作為改善患者治療依從性、預(yù)防復(fù)發(fā)的重要策略。中國疾控中心精神衛(wèi)生中心副主任、北京大學(xué)第六醫(yī)院主任醫(yī)師馬弘此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者采訪時指出，精神分裂癥患者的用藥依從性一直是個難題，也是影響疾病療效、減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，長效針劑相比于口服藥可以顯著延緩復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)率和住院率，節(jié)省直接及間接醫(yī)療費用，減少患者家庭因病致貧、因病返貧的風(fēng)險。

目前已在美上市的長效制劑中包括一個月給藥一次的原位凝膠，還有一個月及三個月的長效微晶制劑等。但從制劑的特點來看，一些原位凝膠也易產(chǎn)生突釋，給藥的過程有一些不方便，配藥的過程復(fù)雜。 

據(jù)了解，微球制劑作為新型高端制劑的代表之一，針對臨床需求設(shè)計釋放速度和周期，可持續(xù)釋放藥物一周至數(shù)月，并達(dá)到平穩(wěn)釋放藥物，提高療效，降低副作用的目的。微球制劑的研發(fā)、生產(chǎn)難度大、技術(shù)壁壘高。在我國醫(yī)藥“十四五”規(guī)劃中，國家提出大力發(fā)展新型制劑，其中將重點發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)等。

而Rykindo?作為中美雙報產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)上市，實際也是對中國高端制劑創(chuàng)新的認(rèn)可。作為一個創(chuàng)新藥，其從2015年完成關(guān)鍵臨床到2023年歷經(jīng)8年上市，也表明闖關(guān)FDA并非易事。綠葉制藥集團(tuán)研發(fā)國際高級副總裁孫志剛博士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者透露，綠葉制藥2019年3月向FDA提交了Rykindo?的上市申請，2023年1月獲批，中間與FDA有過多次溝通。

據(jù)介紹，向FDA申請藥品注冊，一般有三條路徑，根據(jù)美國《藥品法》的段落編號，分別簡稱505 (b)(1)，505 (b)(2)和505 (j)。第一條和第三條路徑代表新藥（NDA）和仿制藥（ANDA）。相對而言，505 (b)(2)這個途徑，可以避免505 (b)(1)所帶來的時間成本和費用的風(fēng)險，同時也可以避免505（j）仿制藥市場的競爭。505 (b)(2)通常被稱為改良新藥，因為它在配方、劑型、劑量甚至適應(yīng)癥方面比其參照藥物更好。

孫志剛博士進(jìn)一步介紹稱，F(xiàn)DA審評的要求始終圍繞三個要點，安全、有效、質(zhì)量可控。“對于Rykindo?，F(xiàn)DA跟我們詳細(xì)溝通了很多問題，包括臨床和藥學(xué)方面，特別是對研發(fā)的小試研究、臨床試驗、工藝放大還有商業(yè)化生產(chǎn)等方面的問題，都問得特別仔細(xì)，現(xiàn)場檢查的時候也詳細(xì)看了很多批次的記錄?！?nbsp;

其中，商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量是NDA評審的關(guān)鍵點之一，從FDA的角度來說，一個藥品批準(zhǔn)前，開展的是相對有限范圍的臨床，但批準(zhǔn)后有大量患者需要使用?！熬G葉制藥此前開展的所有非臨床、臨床的研究、CMC的研究等，均為證明該藥物的有效性和安全性、且質(zhì)量穩(wěn)定，以此才能保障藥物對于廣大患者的療效一致。所以從這個角度來說，對于CMC審評的一大重點就是，是否具備商業(yè)化的能力，即大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)之后，是不是跟臨床試驗所做的批次質(zhì)量一致?！?孫志剛博士還分享了一些FDA現(xiàn)場檢查的新變化，包括評審員和檢查員同時在現(xiàn)場檢查，檢查涉及到研發(fā)及生產(chǎn)的很多具體細(xì)節(jié)，但總體上離不開兩個方面，一是生產(chǎn)GMP合規(guī)性，二是研發(fā)數(shù)據(jù)的完整性以及對工藝放大及商業(yè)化生產(chǎn)的可支持性。

國產(chǎn)創(chuàng)新出海

除了綠葉制藥，近年來也有很多中國創(chuàng)新藥企“闖關(guān)”FDA，很多藥企也加速了其上市申請步伐。

如貝達(dá)藥業(yè)恩沙替尼一線治療適應(yīng)癥也有望在2023年向美國FDA遞交上市申請。2022年11月30日貝達(dá)藥業(yè)在投資者互動平臺表示，公司正在積極推進(jìn)向美國食品藥品監(jiān)督管理局遞交恩沙替尼一線適應(yīng)癥的上市申請準(zhǔn)備工作。

在2022年底，科濟(jì)藥業(yè)針對BCMA的自體CAR-T候選產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液的中國關(guān)鍵2期臨床數(shù)據(jù)首次亮相于2022年美國血液學(xué)會（ASH）年會?？茲?jì)藥業(yè)曾表示，計劃于2023年向美國FDA提交CT053上市批準(zhǔn)的監(jiān)管申請。

過去幾年，“出?！蓖卣垢鼜V闊的市場已經(jīng)成為所有創(chuàng)新藥企的共識。不過，在2022年僅有少數(shù)國產(chǎn)新藥在FDA闖關(guān)成功，其中也有企業(yè)因為單一數(shù)據(jù)不足以證明對美國患者的有效性而被否。

在業(yè)界看來，在研發(fā)創(chuàng)新價值、臨床試驗設(shè)計、臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量管理等方面，國內(nèi)企業(yè)需要與國際標(biāo)準(zhǔn)全面接軌，與此同時也可以選擇不同的方向進(jìn)行出海。

對此，周駿認(rèn)為，從國際化戰(zhàn)略來看，不同的策略沒有對錯之分，只有合適與否。每家公司要根據(jù)自己研發(fā)戰(zhàn)略，資源配備，整個組織的能力來決定國際化的方向。“Rykindo?是采用505 (b)(2)高端制劑的方式出海，綠葉制藥的產(chǎn)品管線中也有不少新分子實體在研產(chǎn)品。其實不論是分子的創(chuàng)新，還是制劑的創(chuàng)新，或是商業(yè)模式的創(chuàng)新，創(chuàng)新的目的最終都是為了滿足當(dāng)前尚未被滿足的臨床需求。”

目前，綠葉制藥正在積極推進(jìn)Rykindo?在美國的商業(yè)化布局。除了在美國獲批，Rykindo?已于2021年在中國上市。綠葉制藥也在歐洲開發(fā)Rykindo?，并計劃將其推廣至全球更多市場。

實際上，目前綠葉制藥在全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療領(lǐng)域也有深度布局，如已通過思瑞康?、利斯的明透皮貼劑等已上市產(chǎn)品的全球化推廣，并在該領(lǐng)域內(nèi)建立起一定的學(xué)術(shù)影響力；在研管線方面，另有包括已分別在美國和中國臨近商業(yè)化階段的棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液（LY03010），在中國和海外市場同步開發(fā)的注射用羅替戈汀緩釋微球（LY03003），以及已在中國獲批上市并在美國處于新藥上市審評階段的一類創(chuàng)新藥若欣林?（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍┑仍谘挟a(chǎn)品，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療領(lǐng)域形成豐富的產(chǎn)品組合。

作為綠葉制藥在美國即將商業(yè)化的第一個新藥，周駿向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，綠葉制藥已經(jīng)為Rykindo?規(guī)劃了兩條路徑：自建商業(yè)化團(tuán)隊以及在美國市場尋找合作伙伴。“目前這兩條路徑都處在積極的推進(jìn)之中。從長期戰(zhàn)略來看，綠葉制藥未來會逐步建立起自己的商業(yè)化團(tuán)隊，以滿足后續(xù)在研管線上市后的商業(yè)化需求。”

而對于公眾關(guān)心的藥價問題，綠葉制藥稱，價格實際上是市場準(zhǔn)入的一個重要的組成部分，公司已與美國公立的及商業(yè)的醫(yī)保在進(jìn)行討論與談判，在為更多的患者提供可及性的同時，也體現(xiàn)這款高端制劑的商業(yè)價值。